Edificata nel XV secolo intorno all'antico pozzo dove fu ritrovata la tela della Madonna. La sacrestia fu costruita su disegno di Luigi Vanvitelli. All'interno si conservano opere di Diana, Conca, De Matteis e Giulio Romano.

Probabilmente ciò che ha dato luogo al toponimo Pozzano, è il celebre pozzo (attualmente conservato nell'ipogèo della Basilica), nel quale fu rinvenuta la sacra tela con l'immagine della “Madonna” (secondo gli storici, opera risalente ad epoca compresa tra l'XI e il XIII secolo). Si tramanda che la tela fu nascosta dai fedeli nel suddetto pozzo per sottrarla alla devastante furia distruttrice degli Iconoclasta e fu rinvenuta alcuni secoli dopo, grazie ad una prodigiosa apparizione della Madonna ad alcuni pescatori, ai quali indicò dove trovare la tela: fu ritrovata ancora intatta, nonostante l’umidità, e lì fu costruita una chiesa a cui fu aggiunto un convento. Si ipotizza, sul luogo, la presenza di un tempio pagano dedicato a Diana, per via del ritrovamento di una colonnina di marmo. Già nel XV secolo esisteva una chiesa; ciò si evince da un privilegio concesso dalla regina Giovanna II d'Anjou Durazzo del 1419. Nel 1477 la chiesa fu data ai frati minori francescani. I frati furono, poi, espulsi e si dice che San Francesco si recò in preghiera dinanzi al quadro della Madonna. Nel 1506, una bolla del papa Giulio II riammise i frati nella chiesa, che fu riedificata, e fu costruito il convento; la costruzione del campanile risale, invece, al 1584. Nel 1565 fu costruita la sagrestia, rifatta poi nel 1754, su disegno di Luigi Vanvitelli, e nel 1769 fu affrescata la volta, che rappresenta l' “Apoteosi di San Francesco”, opera di Giacinto Diana; all'interno si possono ammirare anche tre dipinti settecenteschi di Sebastiano Conca di Gaeta. Il Santuario fu consacrato nel 1874 e nel 1916 fu proclamata Basilica Pontificia da Benedetto XV.  La chiesa è a croce latina con otto cappelle laterali; al centro vi è una scala marmorea. Il soffitto della navata centrale è a cassettoni, risalente al 1675, e ospita due tele che raffigurano “S. Francesco” e la “Madonna di Pozzano”.  L'altare maggiore, in marmi policromi e di fattura settecentesca, presenta una tela, raffigurante l' “Arcangelo Gabriele nell'atto di sfuggire ai demoni”, della scuola di Luca Giordano; ai lati vi sono due tele di Paolo De Matteis che raffigurano la “Natività” e la “Prigionia di San Girolamo”; alle spalle dell'altare vi è un coro ligneo del'600. Si ammirano anche un “San Francesco di Paola” di Giulio Romano e un “San Michele” della scuola di Luca Giordano. Nella sagrestia, detta anche Cappella del crocifisso, è conservato il “Crocifisso” ligneo ritrovato sulla spiaggia nel 1631.  Nella cripta è possibile ammirare il pozzo  in cui fu ritrovato il quadro, oggi posto in una cappella della chiesa. La facciata della chiesa culmina con un timpano triangolare ed al centro presenta un portale incorniciato da un timpano sporgente. Al lato della chiesa c'è la torre campanaria a pianta quadrata. Gli ultimi lavori di restauro si sono conclusi nella primavera del 2006.